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헌팅턴병 증상 전 신경손상, NfL로 조기 진단
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스페인 산트파우 연구소 연구진은 헌팅턴병 유전자 변이 보유자와 건강한 대조군 등 총 296명의 혈액 및 뇌척수액 검사 결과를 분석해 국제학술지 'Movement Disorders'에 발표했다.
헌팅턴병은 HTT 유전자의 CAG 반복서열 확장으로 발생하는 유전성 신경퇴행성 질환이다. 질환이 진행되면 불수의적인 움직임과 인지기능 저하, 정신행동 증상 등이 나타난다.
현재 헌팅턴병 통합 병기체계(HD-ISS)는 유전자 변이만 확인되고 증상이나 뇌 구조 변화가 없는 상태를 0단계로 분류한다. 이후 뇌 기저핵의 위축이 확인되면 1단계, 운동 또는 인지기능 이상이 발생하면 2단계, 일상생활 기능이 저하되면 3단계로 구분한다.
연구진은 바르셀로나 BCN-HD 코호트 78명과 국제 다기관 HDClarity 코호트 218명의 자료를 분석했다. 이 가운데 헌팅턴병 유전자 변이 보유자는 216명, 건강한 대조군은 80명이었다.
분석에서는 신경세포 축삭 손상을 반영하는 신경미세섬유 경쇄(NfL), 변이 헌팅틴 단백질, 총 타우 단백질을 측정하고 뇌 영상 및 임상 평가 결과와 비교했다.
그 결과 증상이나 영상학적 뇌 위축이 없는 0단계에서도 상당수 환자의 NfL 수치가 정상 참고범위를 초과했다.
바르셀로나 코호트의 0단계 환자 중 78%는 뇌척수액 NfL 수치가 연령과 성별을 보정한 정상 상위 95백분위수를 넘었다. 혈장 NfL 수치가 상승한 비율도 약 59%였다.
국제 HDClarity 코호트에서도 0단계 환자의 53%에서 뇌척수액 NfL 증가가 확인됐다.
NfL 수치가 높은 환자들은 낮은 환자들보다 임상 증상이 나타날 것으로 예상되는 시점이 더 가까웠다.
바르셀로나 코호트에서 뇌척수액 NfL이 높은 환자의 예상 증상 발현까지 남은 기간은 약 12년이었지만, 정상범위에 있는 환자는 약 24년이었다.
국제 코호트에서도 각각 약 13년과 23년으로 비슷한 차이가 나타났다.
다만 이 수치는 예측모델로 계산한 값으로, 환자를 실제로 수십 년간 추적해 증상 발생 시점을 확인한 결과는 아니다.
혈장과 뇌척수액 NfL 수치 사이에는 강한 상관관계가 나타났다. 상관계수는 0.88로, 혈액검사가 신경손상 정도를 평가하는 비교적 간편한 방법이 될 가능성을 보여줬다.
다만 질환의 가장 초기 단계인 0단계와 1단계를 구분하는 성능은 혈장보다 뇌척수액 NfL에서 더 우수했다.
변이 헌팅틴 단백질 역시 0단계부터 검출됐지만, 초기에는 농도가 낮아 정확한 정량에 한계가 있었다. 총 타우 단백질은 주로 기능장애가 나타나는 3단계에서 증가했다.
연구진은 이번 결과가 기존 병기체계에서 동일한 0단계로 분류되는 환자들 사이에도 신경세포 손상 정도에 차이가 있음을 보여준다고 설명했다.
특히 NfL 측정은 향후 증상이 나타나기 전 치료를 시작해야 할 환자를 선별하거나 유전자 치료제의 효과를 평가하는 데 활용될 가능성이 있다.
그러나 NfL은 헌팅턴병에만 특이적인 단백질이 아니며, 다른 신경계 손상이나 질환에서도 증가할 수 있다.
또한 이번 연구는 특정 시점의 생체표지자와 임상 상태를 비교한 단면연구로, NfL 수치가 실제 증상 발생 시점을 얼마나 정확히 예측하는지는 장기 추적연구가 필요하다.
연구진은 향후 NfL의 참고범위와 예측 성능을 추가 검증해 조기 치료 연구에 활용할 수 있는지 확인해야 한다고 강조했다.
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